故事发生在清水市，那个永远三年四班的小丸子到了该升四年级的暑假。真人版保留了原作所有的经典角色：永远溺爱她的爷爷、碎碎念的姐姐、好朋友小玉、富二代花轮、以及那个傲娇的班长丸尾。主线围绕小丸子首次面对“失去”展开——她发现家附近那家经常光顾的旧书店要关门了，书店老板是个孤僻的老爷爷，总是凶巴巴地赶她走，却偷偷给她留着她爱看的漫画。小丸子为了筹集钱帮书店渡过难关，发动全班同学搞了一场“夏日旧物市集义卖”，过程中闹出了一系列啼笑皆非的乌龙（比如把妈妈的名牌包当作旧物卖掉）。当书店最终还是没能保住时，老爷爷在关门那天送给了小丸子一本手绘的《樱桃小丸子》最初草稿，原来他是已故作者年轻时一起学画的师兄。小丸子抱着草稿哭了一场，然后擦干眼泪，继续向姐姐借了五块钱去买冰激凌。
真人版最难能可贵的是没有强行“长大”，也没有过度煽情。小丸子还是那个满脑子只有零食和暑假作业的小丸子，但正是这种“不变”，让那一点点的成长更显珍贵。爷爷的演员简直是从漫画里走出来的，所有选角都让人信服。
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